在生物技術(shù)的前沿領域，AI 正在掀起一場蛋白質(zhì)研究的革命。AI 幫助科學家以前所未有的精度預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、從頭設計新型蛋白質(zhì)、解開生命分子層面的奧秘。蛋白質(zhì)生產(chǎn)技術(shù)的進步，如AlphaFold 和人工智能驅(qū)動技術(shù)，不僅改寫了蛋白質(zhì)研究的規(guī)則，也為從藥物開發(fā)到疾病診斷和合成生物學等各個領域帶來了許多可能性。

人工智能在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測中的作用

蛋白質(zhì)研究一直是生物技術(shù)領域中的核心難題，其復雜性源于蛋白質(zhì)多樣的三維結(jié)構(gòu)和動態(tài)特性。長期以來，科學家們一直使用X射線晶體學、核磁共振（NMR）和冷凍電子顯微鏡等傳統(tǒng)工具來解析蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。然而，這些方法往往成本高昂、耗時，并對特定蛋白質(zhì)類型的解析存在局限性。這些傳統(tǒng)技術(shù)在應對蛋白質(zhì)的動態(tài)性和環(huán)境依賴性方面也有較大挑戰(zhàn)，導致實際解析的結(jié)構(gòu)可能無法準確反映蛋白質(zhì)在生理條件下的狀態(tài)。科學家們亟需新的工具，能夠更快速、高效、低成本地完成復雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預測與解析，以滿足現(xiàn)代生命科學研究的需求。

AI如何突破蛋白質(zhì)研究困境？

隨著計算機技術(shù)和算法的不斷進步，科學家們開始探索使用人工智能和機器學習方法來解決蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測問題。

2020年，DeepMind 團隊推出了突破性工具 AlphaFold，并經(jīng)歷了不斷的發(fā)展和完善。該模型利用深度學習精確預測蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，顯著提升了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的準確性和速度，為生物學研究帶來了革命性進展。AlphaFold 使用深度學習模型，通過分析多序列比對 (MSA) 中的進化協(xié)變數(shù)據(jù)，預測氨基酸殘基之間的距離，從而揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的空間構(gòu)造。。神經(jīng)網(wǎng)絡會預測一個 “距離圖 ”或殘基-殘基距離的概率圖，為折疊過程提供指導。利用這些距離信息，該模型會進行優(yōu)化（如梯度下降），以確定蛋白質(zhì)的最終三維結(jié)構(gòu)。

2020年，AlphaFold 2.0 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測競賽 CASP14 上一鳴驚人，獲得了98.5%的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測率。作為 Alphafold 的升級版本，它能在幾分鐘內(nèi)預測出典型蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，精度通常在 1 ? 以內(nèi)，接近碳原子寬度（約 1.4 ?）。這種精確度代表了計算生物學的重大飛躍，為了解蛋白質(zhì)折疊的復雜性提供了強有力的工具。

AlphaFold 2.0 引入了一種名為 Evoformer 的先進神經(jīng)網(wǎng)絡架構(gòu)。該架構(gòu)利用進化和空間關(guān)系處理多序列比對（MSA）和成對殘基信息。通過三角更新和注意力機制，幫助模型捕捉遠程依賴性和空間關(guān)系，這對準確預測蛋白質(zhì)折疊至關(guān)重要。它還包括一個結(jié)構(gòu)模塊，直接預測三維原子坐標，并采用循環(huán)機制進行迭代優(yōu)化。通過端到端訓練和獨特的自蒸餾過程，AlphaFold 2達到了接近實驗的精度，能夠預測以前具有挑戰(zhàn)性的復雜和新型結(jié)構(gòu)。

AlphaFold 2.0 模型架構(gòu)

2021年， David Baker的團隊推出了革命性工具 RoseTTAFold。這一開源蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測工具采用了獨特的三軌網(wǎng)絡架構(gòu)，能夠同時處理序列、距離和坐標信息，使得預測的精準度和速度顯著提高。

? 序列軌道：處理氨基酸序列信息。

? 距離軌道：處理氨基酸對之間相互作用的信息。

? 坐標軌道：處理局部結(jié)構(gòu)特征，如二級結(jié)構(gòu)和溶劑可及性。

RoseTTAFold 的三維軌道架構(gòu)

該模型在不同通道中同時處理序列、距離和坐標信息，通過通道間的信息不斷交換來迭代完善蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。RoseTTAFold 的設計實現(xiàn)了一種多任務學習方法，可以同時優(yōu)化多個相關(guān)任務，如距離圖預測、角度圖預測和接觸圖預測，有助于提高整體預測精度。

人工智能在蛋白質(zhì)功能預測中的作用

蛋白質(zhì)的功能是在基因本體（GO）中被定義的，其依據(jù)分子功能（MFO）、在生物過程里的作用（BPO）以及在細胞成分中的位置（CCO）來對蛋白質(zhì)實施分類。借助對同源蛋白質(zhì)的注釋，諸如UniProtKB/Swiss - Prot這類數(shù)據(jù)庫，為數(shù)千種生物以及超過55萬種蛋白質(zhì)提供了經(jīng)過整理的GO數(shù)據(jù)。

然而，數(shù)據(jù)庫中大部分蛋白質(zhì)缺少功能注釋，現(xiàn)有的注釋大多源于耗時的實驗。基于AI的預測方法，融合了氨基酸序列、結(jié)構(gòu)信息以及蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡，使得蛋白質(zhì)功能預測更加高效，顯著提高了預測準確性和速度。這為填補蛋白質(zhì)功能注釋的空白提供了可擴展的解決方案。。通過運用深度學習和文獻知識，這些工具能夠更高效且更精準地進行功能預測，從而加深我們對蛋白質(zhì)在健康和疾病中所起作用的理解。

DeepGO 是第一個基于深度學習的預測模型，它通過將深度學習應用于蛋白質(zhì)序列和相互作用數(shù)據(jù)來預測蛋白質(zhì)功能。該模型以蛋白質(zhì)的氨基酸序列作為輸入，使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNNs）從中提取特征。DeepGO 還結(jié)合了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡，使模型能夠利用蛋白質(zhì)之間的功能關(guān)系。通過這種方法，DeepGO 分配基因本體（GO）術(shù)語，根據(jù)分子功能、生物過程和細胞成分對蛋白質(zhì)功能進行分類，這對全面的蛋白質(zhì)功能預測很有效果。

DeepGO-SE 是一種用于蛋白質(zhì)功能預測的高級模型，它通過一種稱為近似語義蘊含的過程，將基因本體(GO) 中的知識納入其中。該模型的運行分為三個關(guān)鍵步驟：

1. 構(gòu)建近似模型：利用GO的公理和蛋白質(zhì)功能斷言創(chuàng)建近似模型，其中ELEmbeddings以幾何表示法捕捉GO 中的語義關(guān)系。

2. 蛋白質(zhì)嵌入和優(yōu)化：蛋白質(zhì)序列用預訓練的ESM2模型的嵌入表示。然后在近似模型中對這些嵌入進行定位，以最大限度地提高“蛋白質(zhì)具有C功能 ”這樣的語句的可能性，從而指導精確的功能預測。

3. 多模型聚合：重復這個過程以生成多個模型，最終預測基于所有模型中都成立的真值，有效地捕捉蘊含關(guān)系。

DeepGO-SE模型

人工智能在蛋白質(zhì)設計中的應用

蛋白質(zhì)設計已經(jīng)有了顯著的發(fā)展，從最初通過PCR的誘變引入特定突變來調(diào)控蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，到應用先進計算方法構(gòu)建具有所需特性的新型蛋白質(zhì)。如今，隨著結(jié)構(gòu)生物學、計算建模的快速發(fā)展，AI蛋白質(zhì)設計比以往任何時候都更加精確，也更容易獲得。AI驅(qū)動的設計技術(shù)既能優(yōu)化蛋白質(zhì)，增強蛋白質(zhì)的天然功能（如親和力和穩(wěn)定性），還具備從頭構(gòu)建全新蛋白質(zhì)的能力，以實現(xiàn)特定的功能、結(jié)構(gòu)和應用，為藥物發(fā)現(xiàn)、工業(yè)酶工程等領域帶來前所未有的創(chuàng)新可能性。

ProteinMPNN 是一種用于高效蛋白質(zhì)序列設計的深度學習模型，它繞過了傳統(tǒng)基于物理的方法（如Rosetta）的計算需求。通過直接從結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中學習并編碼空間關(guān)系， ProteinMPNN 能準確預測折疊成目標結(jié)構(gòu)的序列。該模型在設計復雜的組裝（如四面體納米粒子）和保持結(jié)合親和力（即使發(fā)生點突變）方面表現(xiàn)出色。該模型能夠創(chuàng)建各種類型的蛋白質(zhì)，包括單體、組裝體和納米顆粒，是提高蛋白質(zhì)溶解度、穩(wěn)定性和功能性的強大工具。

RFdiffusion 采用創(chuàng)新方法，利用擴散模型，通過迭代去噪，將蛋白質(zhì)骨架從最初的噪音細化為現(xiàn)實結(jié)構(gòu)。通過結(jié)合特定的結(jié)構(gòu)基序，它創(chuàng)造出多樣化、復雜的蛋白質(zhì)，以滿足特定需求，如對稱組裝體和功能基序。RFdiffusion在生成新型拓撲結(jié)構(gòu)方面的精確性使其能夠應用于前沿領域，從治療支架到復雜結(jié)構(gòu)設計。

利用RFdiffusion設計蛋白質(zhì)

ProGen 借鑒NLP的語言模型技術(shù)，生成反映進化模式和生化特性的蛋白質(zhì)序列，從而能夠創(chuàng)建具有特定功能的序列。ProGen使用轉(zhuǎn)換器來模擬驅(qū)動穩(wěn)定性和功能性的序列特征，使其高度適用于各種應用，從酶設計到生成具有特定結(jié)合親和力的序列。

利用條件語言建模生成人工蛋白質(zhì)

AlphaProteo 專注于創(chuàng)建高親和力蛋白質(zhì)結(jié)合劑，利用結(jié)構(gòu)引導序列生成技術(shù)開發(fā)針對精確蛋白質(zhì)位點的結(jié)合劑。通過將生成模型與高級過濾器相結(jié)合。AlphaProteo在生產(chǎn)針對具有挑戰(zhàn)性的目標（如病毒和癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)）的結(jié)合劑方面表現(xiàn)出色，在許多情況下實現(xiàn)了亞納摩爾親和力。它能夠簡化粘合劑設計，減少優(yōu)化次數(shù)，為治療開發(fā)開辟了新的可能性。

AlphaProteo 在測試的七種目標蛋白質(zhì)上都有較高的實驗成功率。在濕實驗室測試中，9% 到 88% 的候選分子成功結(jié)合，比其他方法高 5 到 100 倍；比現(xiàn)有最佳方法的結(jié)合親和力高 3 到 300 倍。

從AI蛋白設計到濕實驗驗證

研究人員現(xiàn)在能夠直接從序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中生成針對特定功能（如結(jié)合親和力、穩(wěn)定性和催化活性）優(yōu)化的蛋白質(zhì)。然而，將這些計算設計轉(zhuǎn)化為功能性、可靠的蛋白質(zhì)需要嚴格的濕實驗驗證，以確保結(jié)合親和力、穩(wěn)定性和生物活性等特性。在濕實驗驗證過程中，科學家面臨許多挑戰(zhàn)，復雜蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)可能導致其在表達過程中出現(xiàn)折疊異常或形成無活性的聚集體，極大地降低表達效率。濕實驗的數(shù)據(jù)反饋至關(guān)重要，可用于進一步優(yōu)化AI模型，從而提高模型對未來設計的精準度和有效性。

泓迅生物為研究人員提供了一站式解決方案，簡化了從數(shù)字序列到經(jīng)過實驗驗證的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的過程。與我們合作，您只需提供蛋白質(zhì)序列，我們會處理從密碼子優(yōu)化和基因合成到表達系統(tǒng)選擇、蛋白質(zhì)純化和功能驗證的每一個細節(jié)。

- 密碼子優(yōu)化：我們的NG Codon技術(shù)提高表達，針對您的特定表達系統(tǒng)進行了優(yōu)化。

- 基因合成與克隆：高保真基因合成并克隆到任何指定的載體中。

- 表達系統(tǒng)篩選：可使用細菌、酵母、昆蟲和哺乳動物宿主進行定制表達。

- 重組抗體表達：通過整合抗體基因序列、從頭抗體設計、抗體人化、抗體基因合成、重組抗體表達、單克隆抗體制備和多克隆抗體制備，涵蓋抗體發(fā)現(xiàn)的所有階段。

- 大規(guī)模蛋白質(zhì)生產(chǎn)：靈活的生產(chǎn)規(guī)格，從微克到克，以支持任何規(guī)模的項目。

- 質(zhì)量與功能驗證：全面的測試確保最終蛋白質(zhì)或抗體產(chǎn)品的可靠性、活性和功能性。

全球AI蛋白質(zhì)公司

部分公司，聯(lián)系我們申請完整版本

AI在蛋白質(zhì)科學中的應用多樣性已經(jīng)在重塑藥物發(fā)現(xiàn)、精準醫(yī)學和合成生物學。由David Baker等先驅(qū)孵化的公司正在使用深度學習來解決關(guān)鍵的生物學挑戰(zhàn)，包括藥物開發(fā)、多肽設計、小分子結(jié)合蛋白質(zhì)工程和新型材料合成。隨著AI加速和增強蛋白質(zhì)設計的能力得到證明，其在生物技術(shù)中的作用預計將不斷增長，為定制療法和創(chuàng)新生物材料開辟新的可能性，并推動生命科學領域的邊界不斷拓展。

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