mRNA疫苗是以病原體的抗原蛋白對(duì)應(yīng)的mRNA結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)不同的遞送方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)翻譯后能刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的疫苗產(chǎn)品。

mRNA兩大作用

? 抗原遞呈作用： 相較于蛋白質(zhì)相關(guān)疫苗而言，胞質(zhì)內(nèi)少量mRNA分子就可以實(shí)現(xiàn)抗原遞呈到CTL細(xì)胞，而蛋白質(zhì)只能依賴(lài)效率較低的交聯(lián)提呈途徑。機(jī)體可以通過(guò)mRNA可持續(xù)地獲得抗原，在抗體廣度和親和力方面顯著優(yōu)于蛋白質(zhì)相關(guān)疫苗，帶來(lái)更持久的保護(hù)。此外，mRNA相較蛋白質(zhì)可遞呈抗原種類(lèi)更豐富，能編碼全長(zhǎng)蛋白質(zhì)，因此可避免病人MHC半抗原限制。同時(shí)，通過(guò)串聯(lián)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以將多種抗原表型組裝在一條mRNA鏈中。

? 自佐劑作用： 內(nèi)體中的mRNA會(huì)被多種模式識(shí)別受體（PRR）識(shí)別，這些PRR廣泛分布于細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)體膜上，能夠感知并響應(yīng)包括病毒RNA在內(nèi)的多種病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）。一旦mRNA被PRR識(shí)別，會(huì)觸發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這些反應(yīng)最終激活轉(zhuǎn)錄因子，如干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）和核因子κB（NF-κB），進(jìn)而促進(jìn)特定基因的轉(zhuǎn)錄。

mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)

mRNA疫苗具有很多得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，是促進(jìn)其被廣泛研究和應(yīng)用的主要原因。容易制備是mRNA疫苗脫穎而出的主要原因之一，其活性成分RNA形式簡(jiǎn)單，通常以線(xiàn)性DNA為模板通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄獲得，在這個(gè)過(guò)程中通過(guò)密碼子優(yōu)化、核苷修飾、以及輔助遞送系統(tǒng)等方式可提高mRNA的穩(wěn)定性及翻譯效率，從而形成特異性高、穩(wěn)定性強(qiáng)的核酸疫苗。mRNA療法整體工藝簡(jiǎn)單，研發(fā)速度快，穩(wěn)定性高。 由于IVT mRNA是在無(wú)細(xì)胞體系中生產(chǎn)的，因此臨床級(jí)mRNA的工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)可以輕易地建立標(biāo)準(zhǔn)化體系。

mRNA疫苗應(yīng)用領(lǐng)域

1. 抗腫瘤mRNA疫苗

抗腫瘤mRNA疫苗根據(jù)作用機(jī)理分為兩類(lèi)：基于樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）給藥的mRNA 疫苗和直接注射的mRNA疫苗。

（1）DC疫苗：通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄后的mRNA轉(zhuǎn)染至DC后，在細(xì)胞質(zhì)中翻譯形成抗原，和DC細(xì)胞作用激活DC細(xì)胞。將已激活的DC細(xì)胞注入人體，激發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)應(yīng)答，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關(guān)抗原的mRNA皮下注射入患者體內(nèi)，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體，抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。

2. 傳染病mRNA疫苗

針對(duì)傳染性病原體開(kāi)發(fā)預(yù)防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個(gè)病毒株的基礎(chǔ)之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預(yù)防上起到了重要作用，但是面對(duì)急性爆發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，難以滿(mǎn)足控制疫情的需要，因此需要更加有效、更加通用的疫苗開(kāi)發(fā)平臺(tái)，而mRNA疫苗就是破局的一個(gè)潛在方案。mRNA疫苗能夠靶定病毒的保守區(qū)域，直接在細(xì)胞中表達(dá)產(chǎn)生特定抗原，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體，從而達(dá)到預(yù)防傳染性疾病的目的。

3. 針對(duì)罕見(jiàn)病的mRNA疫苗

除腫瘤和傳染性病外，mRNA疫苗同樣應(yīng)用于罕見(jiàn)病治療領(lǐng)域，如Moderna公司用于治療甲基丙二酸血癥（MMA）的 mRNA-3704 和治療丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。

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 體外轉(zhuǎn)錄流程圖

現(xiàn)貨產(chǎn)品

參考文獻(xiàn)

1. Jan D. Beck et al. mRNA therapeutics in cancer immunotherapy. Molecular Cancer. 2021. 20: 69.

2. Stadler, C.R. et al. Elimination of large tumors in mice by mRNA-encoded bispecific antibodies. Nat Med. 2017. 23, 815-817.

3. 于晴, 黃婷婷, 鄧子新. 微生物藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì). 中國(guó)工程科學(xué). 2021. 23(5):69-78.