mRNA疫苗是以病原體的抗原蛋白對應的mRNA結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內(nèi)，經(jīng)翻譯后能刺激細胞產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機體特異性免疫反應的疫苗產(chǎn)品。

mRNA兩大作用

? 抗原遞呈作用： 相較于蛋白質(zhì)相關(guān)疫苗而言，胞質(zhì)內(nèi)少量mRNA分子就可以實現(xiàn)抗原遞呈到CTL細胞，而蛋白質(zhì)只能依賴效率較低的交聯(lián)提呈途徑。機體可以通過mRNA可持續(xù)地獲得抗原，在抗體廣度和親和力方面顯著優(yōu)于蛋白質(zhì)相關(guān)疫苗，帶來更持久的保護。此外，mRNA相較蛋白質(zhì)可遞呈抗原種類更豐富，能編碼全長蛋白質(zhì)，因此可避免病人MHC半抗原限制。同時，通過串聯(lián)結(jié)構(gòu)設(shè)計可以將多種抗原表型組裝在一條mRNA鏈中。

? 自佐劑作用： 內(nèi)體中的mRNA會被多種模式識別受體（PRR）識別，這些PRR廣泛分布于細胞質(zhì)和內(nèi)體膜上，能夠感知并響應包括病毒RNA在內(nèi)的多種病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）。一旦mRNA被PRR識別，會觸發(fā)一系列信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，這些反應最終激活轉(zhuǎn)錄因子，如干擾素調(diào)節(jié)因子（IRFs）和核因子κB（NF-κB），進而促進特定基因的轉(zhuǎn)錄。

mRNA疫苗的優(yōu)勢

mRNA疫苗具有很多得天獨厚的優(yōu)勢，是促進其被廣泛研究和應用的主要原因。容易制備是mRNA疫苗脫穎而出的主要原因之一，其活性成分RNA形式簡單，通常以線性DNA為模板通過體外轉(zhuǎn)錄獲得，在這個過程中通過密碼子優(yōu)化、核苷修飾、以及輔助遞送系統(tǒng)等方式可提高mRNA的穩(wěn)定性及翻譯效率，從而形成特異性高、穩(wěn)定性強的核酸疫苗。mRNA療法整體工藝簡單，研發(fā)速度快，穩(wěn)定性高。 由于IVT mRNA是在無細胞體系中生產(chǎn)的，因此臨床級mRNA的工藝開發(fā)和生產(chǎn)可以輕易地建立標準化體系。

mRNA疫苗應用領(lǐng)域

1. 抗腫瘤mRNA疫苗

抗腫瘤mRNA疫苗根據(jù)作用機理分為兩類：基于樹突狀細胞（DC）給藥的mRNA 疫苗和直接注射的mRNA疫苗。

（1）DC疫苗：通過體外轉(zhuǎn)錄后的mRNA轉(zhuǎn)染至DC后，在細胞質(zhì)中翻譯形成抗原，和DC細胞作用激活DC細胞。將已激活的DC細胞注入人體，激發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)應答，達到殺死腫瘤細胞的目的。

（2）直接注射的mRNA疫苗：以粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）作為佐劑，將編碼相關(guān)抗原的mRNA皮下注射入患者體內(nèi)，從而刺激機體產(chǎn)生抗原抗體，抑制癌細胞的增長。

2. 傳染病mRNA疫苗

針對傳染性病原體開發(fā)預防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個病毒株的基礎(chǔ)之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預防上起到了重要作用，但是面對急性爆發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)周期太長，難以滿足控制疫情的需要，因此需要更加有效、更加通用的疫苗開發(fā)平臺，而mRNA疫苗就是破局的一個潛在方案。mRNA疫苗能夠靶定病毒的保守區(qū)域，直接在細胞中表達產(chǎn)生特定抗原，激活機體的免疫應答產(chǎn)生抗體，從而達到預防傳染性疾病的目的。

3. 針對罕見病的mRNA疫苗

除腫瘤和傳染性病外，mRNA疫苗同樣應用于罕見病治療領(lǐng)域，如Moderna公司用于治療甲基丙二酸血癥（MMA）的 mRNA-3704 和治療丙酸血癥（propionic acidemia，PA）的 mRNA-3927 等。

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 體外轉(zhuǎn)錄流程圖

現(xiàn)貨產(chǎn)品

參考文獻

1. Jan D. Beck et al. mRNA therapeutics in cancer immunotherapy. Molecular Cancer. 2021. 20: 69.

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